【罕见病·科普】让罕见被看见——谈谈法布雷病
The following article is from 复旦儿科肾脏疾病彩虹桥 Author 缪千帆
国际罕见病日（Rare Disease Day）是每年2月的最后一天。2024年2月29日是第十七届国际罕见病日，今年的主题为“Share Your Colours”，“点亮你的生命色彩”。根据本届国际罕见病日主题，由中国罕见病联盟等机构联合发起的本届国际罕见病日活动，主题确定为“关注罕见、点亮生命之光，弱有所扶、践行人民至上”。截至2022年2月，全球已知的罕见病有7000多种。
中国有2000多万罕见病患者，每年新增患者超20万。罕见病绝大部分属于先天性、慢性病，常常危及生命。在中国庞大的人口基数下，其实罕见病患者并不少见。
罕见病的病因复杂，其中80%为遗传性疾病，约50%起病于儿童期，有的罕见病涵盖了遗传、免疫等因素，病因复杂。法布雷病就是一种罕见病，其确切的患病率目前尚不清楚，普通人群中预估患病率为1/100 000。国外报道，新生儿法布雷病发病率约为1/1 250~1/8 882 。上海交通大学医学院附属瑞金医院曾报道，我国终末期肾衰竭透析患者中法布雷病患病率为0.12% 。我国已于2018年将法布雷病列入首批罕见病目录。
法布雷病（Fabry disease）是一种罕见的X染色体伴性遗传溶酶体贮积病。该病是由于α-半乳糖苷酶A基因（GLA）突变，导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL3)和相关的鞘糖脂在人体各器官、组织的大量贮积，最终引起肾脏、心脏和脑血管等一系列脏器严重损伤。自出生起，GL3等代谢产物即在各组织及器官沉积，但是往往在儿童至青少年时期才表现出症状，并随着病程进展而逐渐加重。
法布雷病作为一种罕见病，临床医生认识不足；初发症状特异性不高，临床表现多样，可累及多个系统；延误诊断率高等。而且，通常直至患者出现严重并发症（如慢性肾功能衰竭、心力衰竭、脑卒中）时才得以明确诊断。据报道，法布雷病成人患者从首发症状到确诊平均延误15年，儿童患者约4年；部分患者诊断延误可达30年或更长时间。
临床症状
法布雷病的临床症状复杂，分为经典型和迟发型，经典型患者α-Gal A活性明显下降，在儿童时期即可出现早期症状，表现为手脚的灼烧感、刺痛感等神经性疼痛或肢端感觉异常，随着年龄的增长，还会出现少汗甚至无汗；躯干部位会出现紫红色皮疹，他们被称为血管角质瘤；患者的角膜会出现涡状浑浊，但这通常不会影响视力，往往在眼科检查中才被发现；也有的患者有胃肠道症状，如恶心呕吐腹泻等消化道症状。
不经治疗的法布里病，GL-3会不断的在各个重要脏器沉积，最终导致肾脏疾病、心律失常、心脏扩大和中风风险的增加。
而迟发型的α-Gal A活性部分下降，患者不会引起疼痛和胃肠道问题，但也会表现为心脏和肾脏的异常，出现蛋白尿、心律失常等。
随着年龄的增长，GL-3的贮积和器官系统受到影响，法布雷病的早期症状逐渐发展为危及生命的并发症。如果能尽早发现和诊断法布雷病，通过相应的治疗，能延缓疾病进展，改善生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期。
对于怀疑法布雷病的男性，可以用血样本检测α半乳糖苷酶A含量。对于男性法布雷病患者，其半合子酶活性明显下降或缺失。α半乳糖苷酶含量使用干血纸片法即可测量，临床操作简便、快速、准确，可根据患者情况采集静脉、指尖、足跟等部位血液。如果结果正常，排除法布雷病；如果酶活性下降，继续予GLA基因检测，后续诊断流程与女性患者诊断流程相同
而女性由于X染色体随机失活的影响，其杂合子酶活性部分下降或在正常范围，基因是首选检查。
对于以下症状儿童，需要进行法布雷病筛查：
①慢性或间断的肢端神经性疼痛(烧灼痛、疼痛危象)或感觉异常;
②皮肤血管角质瘤;
③出汗障碍(少汗或无汗);
④角膜涡状浑浊;
⑤原因不明的慢性肾脏病(如原因不明的蛋白尿等);
⑥原因不明的肥厚性心肌病/心力衰竭;
⑦原因不明的脑卒中;
⑧原因不明的腹痛或间歇性腹泻和便秘;
⑨原因不明的听力减退;
⑩法布雷病家族史。
作为罕见病及遗传性疾病，法布雷病目前也有治疗方法，治疗越早，获益越大。
目前的治疗包括对症和对因治疗两种，对症治疗，指对于已经出现的疾病和症状进行治疗，包括镇痛、降低尿蛋白，预防脑卒中，治疗心律失常，逆转心室肥厚、稳定肾功能等。
对因治疗，目前可通过酶替代疗法针对法布雷患者的酶缺乏进行补充，应用酶替代疗法的患者，可以明显提高酶活性，改善预后，预防或减轻对肾脏和心脏的长期器官损害。
更值得期待的是，目前，基因治疗也在临床实验中！
复旦大学附属儿科医院肾脏科团队正在招募法布雷病患者：患者招募 | 儿童法布雷病基因治疗项目
为了让可能罹患法布雷病的患儿早期得到诊治，由中国法布雷病专家协作组成员徐虹教授牵头，复旦大学附属儿科医院肾脏科、神经科、心内科、风湿科、消化科、皮肤科、眼科、新生儿科、心理科、病理科及分子诊断中心等十余个科室的负责人或学科骨干参与，组建了国内首个法布雷病儿童MDT团队，制定了儿童高危患者筛查策略，建立了免费的高危筛查平台（包括αGal A酶学检测，生物标志物Lyso-GL-3检测和基因检测）及流程。目前，已有多名患儿接受了酶替代治疗，一项儿童法布雷病基因治疗项目也在招募患儿中。
复旦大学附属儿科医院肾脏科团队正在招募法布雷病患者：患者招募 | 儿童法布雷病基因治疗项目
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